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              瑞德西韋治療新冠肺炎效果消極?全球疫情之下臨床試驗之難

              2020年04月25日  07:00  21世紀經濟報道  盧杉,陳紅霞 

              瑞德西韋的入組條件較為“嚴苛”,其篩選條件之一是患者在之前的30天內沒有接受過任何針對新冠肺炎的試驗性治療藥物。

              被認為最有希望治療新冠肺炎的潛在有效藥物瑞德西韋,以稍顯“戲劇化”的方式揭開了其臨床試驗“結果”。

              美國當地時間4月23日,因有媒體報道瑞德西韋在一項臨床試驗中療效令人失望,本來走勢良好的吉利德科學股價盤中突然跳水,一度下探超過8%,收跌4.34%。

              造成此次下跌是由于此前有媒體在世界衛生組織(WHO)官網上看到了一份“意外發布”的文件,目前該文件已被刪除。此事確認為真,世衛組織方面稱,“作者向世衛組織提供了一份文件草稿,無意中將其張貼在網站上,并在發現錯誤后將其刪除。該手稿正在接受同行評審,我們正在等待最終版本。”

              隨后吉利德科學全球首席醫療官Merdad Parsey代表公司發布聲明回應該事件:“WHO網站上過早地發布了中國第一個臨床研究的信息,該研究評估了在研抗病毒藥物瑞德西韋在新型冠狀病毒肺炎重癥患者中的使用。這一信息已經被刪除,因為研究人員并未許可公布結果。此外,我們認為那篇文章包含了對研究的不恰當描述。由于入組率低,該研究被提前終止,因此,它的數據不足以支撐有統計意義的結論。就其本身而言,該研究結果是非結論性的,盡管數據的趨勢提示了瑞德西韋的潛在受益,尤其是在早期接受治療的患者中。我們獲悉現有的數據已經提交用于經同行評審的發布,近期將會看到這項研究的更詳細的信息。”

              由于此前在“同情使用”中展現出的療效,各界對瑞德西韋寄予厚望并翹首以盼其臨床試驗揭盲。此次的“意外”雖不是官方正式公布的結果,但是,這一方面似乎讓瑞德西韋褪祛“特效藥”光環;另一方面也引人直面這次令人遺憾的試驗結果背后的困境:在武漢,為何入組人數遠不足預期?在“一哄而上”的幾百余項臨床試驗之下,高質量的隨機臨床試驗應該如何開展?

              入組停滯

              此次“誤操作”公布的結果是瑞德西韋在全球第一項針對新冠肺炎的臨床試驗,是一項在中國進行的隨機、對照、雙盲的臨床試驗,其結果顯示為消極、否定的。研究人員針對237名確診新冠肺炎的患者,其中158例患者給藥瑞德西韋,并將其進展與其余79例患者進行了比較。

              Merdad Parsey的聲明中確認了這是瑞德西韋針對新型冠狀病毒肺炎重癥患者的研究。其結果顯示,與標準的診療相比,瑞德西韋在“與臨床改善時間沒有關系”。28天后,接受瑞德西韋給藥的試驗組病死率為13.9%,而接受標準治療的對照組為12.8%,這個差異沒有統計學意義。18位患者(11.6%)由于對其有明顯副作用而退出了試驗。

              由于此結果缺乏上下文對照及更完整的信息,也沒有經過詳細的審查,目前該項試驗結果到底如何還不得而知。

              4月24日,上述試驗項目團隊人員之一王業明在回復21世紀經濟報道問詢時稱,“我們會在文章上線時同步發布回應大家的關切。”

              事實上,瑞德西韋在國內開展的兩項新冠臨床試驗均已“終止”和“暫停”。

              4月10日,《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)上發表了一份關于瑞德西韋“同情使用”的結果,數據顯示,針對53名新型冠狀病毒肺炎嚴重并發癥的住院患者,大多數患者獲得了臨床改善。但這并非嚴格臨床試驗的結果,數據存在局限性,因為用藥隊列的規模小,隨訪時間相對較短,同情用藥的性質本身可能導致數據丟失,且缺乏隨機對照組。

              其時,針對瑞德西韋在全球的進展,吉利德科學董事長兼首席執行官Daniel O’Day發布了一封公開信,稱目前瑞德西韋有七項臨床試驗已經啟動,預計在4月底獲得瑞德西韋針對重癥患者研究的初步數據,但在中國“因入組停滯,針對重癥患者的研究已停止。”

              4月15日,中日友好醫院呼吸與危重癥醫學科主任曹彬團隊更新了這兩項試驗在全球最大的臨床試驗登記中心上的信息,重癥狀態更新為“終止”,輕中癥狀態更新為“暫停”,理由均為“COVID-19的流行在中國已經得到很好的控制,目前沒有符合條件的患者可以被納入。”這兩項試驗注冊日期分別為2月6日和5日。

              臨床之難

              瑞德西韋到底有沒有讓人失望,還需要更多的臨床試驗數據以及正式揭盲。

              面對新發突發呼吸道傳染病,快速明確有效治療藥物十分困難,需要集中最寶貴的資源優先評價幾種具有充分潛力的藥物。在此情勢下,如何設計兼具科學性、先進性和可行性的臨床試驗,來獲得高質量的數據指導治療更具有挑戰性。

              瑞德西韋在武漢遭遇的問題之一是太多臨床試驗搶占了患者資源。WHO的專家Bruce Aylward曾提及在武漢考察時,曹彬說最大的挑戰是招募病人,一是因為病人數在下降,二是同時還在開展其他試驗研究。

              截至4月24日,21世紀經濟報道記者在中國臨床試驗注冊中心查到“新型冠狀病毒”的注冊試驗項目高達587項。

              “這幾百個項目可能最后沒有幾項可以拿出結果。”上海同濟大學附屬東方醫院腫瘤醫學部主任李進在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示,“很多臨床研究過程可能不完全符合規范,有的入組病人過少,有的甚至一個患者同時參加好幾項臨床試驗,這是嚴重違反GCP原則的。”

              二是瑞德西韋的入組條件較為“嚴苛”,其篩選條件之一是患者在之前的30天內沒有接受過任何針對新冠肺炎的試驗性治療藥物。

              參加支援武漢重癥病區治療工作的南京鼓樓醫院副院長、感染科主任醫師吳超對21世紀經濟報道記者表示,“新冠肺炎疫情剛發生的時候,大家都沒有治療經驗,一開始參照當時的指南,幾乎所有病人都用了不止一種抗病毒藥物,等瑞德西韋臨床試驗開始的時候,前期的患者大多已不符合入組條件。而新來的病人又在逐漸減少。且所有參加臨床研究的醫生、護士都要經過GCP相關的培訓,并嚴格按照試驗設計和流程去操作,同時,臨床研究過程中還有相應的管理要求和督查,特別是合并用藥等問題,一個完善、科學和嚴謹的臨床研究并不是那么容易的。”

              瑞德西韋在武漢臨床試驗共分兩組,一組針對普通型患者,一組針對危重癥和重癥患者,重癥患者入組條件之一為從有臨床癥狀第一天即發病開始到12天內患者,普通型患者為8天。時間的限定主要的原因可能是在此時間段內,大部分患者體內的病毒毒性最強,且尚未產生抗體。

              項目啟動初期,參與合作的醫療機構很少量,主要以金銀潭醫院、同濟醫院為主,但在推進過程中發現,患者入組十分困難,原因包括項目啟動時已進入2月份,當時武漢市很多患者的發病時間已經超過12天或8天,無法滿足入組條件。此后,該項目進一步擴充合作醫療機構,但此時重癥患者比例大幅下降,且重癥和危重癥患者的病情嚴重,對臨床試驗來說風險太大,可篩選的患者不多。

              而普通型患者的病程變短,入組條件之一是要求患者核酸檢測多次陽性,但當時核酸檢測的效率不高,排隊等核酸檢測的時間里,很多患者在治療后2-3天很快就轉陰,也無法達到入組條件。且當時針對普通型患者隨著對疾病規律的認識和救治水平的提高,臨床上可采用的辦法很多,不一定必須采用入組的方式來救治患者。

              患者和臨床醫生對這一臨床試驗曾寄予厚望,“當時都認為誰能入組成功,誰就十分幸運。”一位臨床醫生對21世紀經濟報道記者指出,但各種現實情況限制,最終他們所在的團隊沒有一例患者入組成功。

              對于藥物療效,吳超指出,“一是所有的抗病毒藥物都是在疾病的早期可能會有用處,減輕一些癥狀或者改善病情進程,一旦疾病超過5天、一周,價值就不大了。二是如艾滋病、SARS、禽流感、甲流等都是沒有特效的抗病毒藥物,目前研發的藥物主要是核苷類似物或者蛋白酶抑制劑,它作用某個病毒復制的位點,到目前為止,已經成功的具有特效的抗病毒藥物來自于丙型肝炎的治療經驗。新冠病毒的流行僅僅幾個月的時間,對病毒的結構、復制、關鍵的蛋白酶位點及變異都沒有全面的認識,我們還沒時間去弄懂它的病毒復制周期和環節,也跳過了很多臨床前的基礎研究,所以,希望在一次匆忙啟動的臨床研究就獲得非常滿意的結果,其實是很困難的。

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